La moderazione dell’eccitazione neurale promuove la longevità

I segnali che provengono dal sistema nervoso sono potenti modulatori della longevità. Ora sembra che l'eccitazione neuronale complessiva sia anche un fattore determinante per la durata della vita.

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L'eccitazione neuronale sembra giocare un ruolo importante nella longevità

La domanda sul perché e sul modo in cui invecchiamo – e perché solo una minoranza di esseri umani vive oltre i 100 anni – ha affascinato l’umanità per millenni. Negli ultimi decenni, abbiamo appreso che il tasso di invecchiamento è altamente sensibile ai segnali intrinseci ed estrinseci e che questi segnali agiscono, attraverso numerosi percorsi genetici, per regolare i processi cellulari e sistemici che alla fine influenzano l’invecchiamento.

Zullo e colleghi hanno individuato un legame inaspettato tra il sistema nervoso e l’invecchiamento. Il loro studio dimostra che l’eccitazione neuronale complessiva è un fattore determinante per la durata della vita e che è più elevata negli individui di breve durata e più bassa nei più longevi. Gli autori caratterizzano anche alcuni dei giocatori molecolari in questo effetto e lo legano a un noto regolatore della durata della vita: la segnalazione da parte dell’insulina ormonale o dal fattore di crescita simile all’insulina 1 (IGF1).

L’invecchiamento colpisce il sistema nervoso in un modo complesso che non è ancora del tutto compreso. Forse meno intuitivamente, questa relazione funziona anche nella direzione opposta: i segnali del sistema nervoso possono modulare il tasso di invecchiamento dell’intero organismo. Ma sebbene sia noto che il sistema nervoso influenza la longevità in specie che vanno dagli invertebrati ai mammiferi, i meccanismi molecolari sottostanti non sono stati ancora chiariti.

Zullo e colleghi hanno iniziato le loro indagini studiando il tessuto cerebrale di umani anziani che non avevano mostrato deficit cognitivi prima della loro morte. Gli autori hanno analizzato i profili di espressione genica dalla corteccia frontale e hanno scoperto una correlazione intrigante: i geni coinvolti nell’eccitazione neurale e nella funzione delle connessioni sinaptiche tra i neuroni sono sottoregolati in individui particolarmente longevi, ma i geni richiesti per la neurotrasmissione inibitoria non lo sono.

Come accade?

Gli autori hanno scoperto che i geni sottoregolati sono probabilmente bersagli della proteina REST del regolatore trascrizionaleun repressore generale dei geni coinvolti nell’eccitazione neuronale e nella funzione sinaptica.

Precedenti studi avevano implicato il REST nella prevenzione dell’ipereccitazione della rete neuronale, mantenendo il suo stato stazionario, resistendo allo stress ossidativo e proteggendo i neuroni nel tempo. (Ad esempio, eliminando il resto il gene aumenta l’attività neurale nella corteccia di topo e rende gli animali vulnerabili ai bloccanti della neurotrasmissione inibitoria, esacerbando ulteriormente l’eccitazione neurale e innescando l’epilessia). I nuovi risultati associano direttamente la lunga durata della vita umana con una maggiore attività REST e riduzione dell’eccitazione neurale.

Questa associazione è semplicemente un corollario del processo di invecchiamento o esiste una relazione causale? 

Per scoprirlo, Zullo e i suoi colleghi hanno esaminato il nematode Caenorhabditis elegans, un banco di prova malleabile che ha avuto un valore inestimabile nel rimuovere i meccanismi che modulano la durata della vita. Gli autori hanno scoperto che l’attività neurale aumenta con l’invecchiamento del verme. Inoltre, gli interventi che inibiscono l’eccitazione neuronale complessiva e la neurotrasmissione sinaptica o la segnalazione da parte di molecole neuropeptidiche prolungano la durata della vita del C. elegans. In effetti, temperare la neurotrasmissione eccitatoria per ridurre l’attività neuronale complessiva è sufficiente per prolungare la vita dei vermi. Al contrario, la soppressione della neurotrasmissione inibitoria aumenta l’attività neurale e riduce la durata della vita. L’eccitazione neuronale complessiva è, quindi, un importante regolatore della durata della vita nei vermi e nell’uomo.

Scavando più a fondo in questo processo nei vermi, gli autori si sono concentrati sulle proteine ​​SPR-3 e SPR-4, che sono controparti del REST dei mammiferi. È qui che la ricerca ha iniziato a rivelare collegamenti con la segnalazione dell’insulina / IGF1, che è una parte fondamentale della risposta cellulare alla presenza di nutrienti. La segnalazione di insulina bassa / IGF1 è associata a una lunga durata della vita nei vermi.

Zullo et al. scoperto che la longevità conferita dalla ridotta attività neurale richiede DAF-16, un fattore di trascrizione che è necessario anche per la durata della vita estesa legata alla segnalazione di insulina bassa / IGF1 in C. elegans. Inoltre, SPR-3 e SPR-4 neuronali sono fondamentali per aumentare la durata della vita osservata in condizioni di bassa insulina / segnalazione IGF1. 

I geni richiesti per l’eccitazione neuronale sono sottoregolati da una bassa segnalazione di insulina / IGF1 in modo SPR-3/4-dipendente

Inoltre, i vermi che trasportano mutazioni nel recettore dell’insulina DAF-2 mostrano un’eccitazione neurale ridotta che è istigata da SPR-3 e SPR-4 ed è necessaria per l’attivazione di DAF-16. Allo stesso modo, SPR-3 e SPR-4 sono necessari per attivare DAF-16 in condizioni di stress ossidativo. Da notare che l’esaurimento SPR-3/4 ripristina livelli più elevati di eccitazione neurale negli animali portatori di mutazioni DAF-2, compromettendone l’eccezionale longevità.

Collettivamente, questi risultati individuati nel C. elegans indicano che lo stress e la segnalazione di insulina / IGF1 convergono su SPR-3 e SPR-4 per modulare l’attività neurale. A sua volta, ciò influenza DAF-16, un altro punto di convergenza che integra i segnali di eccitazione neurale e insulina / IGF1 per promuovere la tolleranza allo stress e la longevità (Fig. 1a). Resta da vedere esattamente come DAF-16 sia attivato dalla ridotta eccitazione neurale.

Figura 1 | La durata della vita è regolata dall’eccitazione neurale nei vermi e nei mammiferi. a , Zullo e i colleghi mostrano che, nel verme nematode Caenorhabditis elegans , le proteine ​​SPR-3 e SPR-4 riducono l’espressione dei geni coinvolti nell’eccitazione neurale e nella trasmissione attraverso le sinapsi. SPR-3 e SPR-4 agiscono quindi per spegnere l’eccitazione neurale. La successiva attivazione del fattore di trascrizione DAF-16 (normalmente inibito dall’eccitazione neurale) promuove la longevità e la resistenza allo stress ossidativo. Lo stress ossidativo e la segnalazione attraverso l’insulina o il fattore di crescita simile all’insulina 1 (IGF1) sono entrambi noti per influenzare la durata della vita. I nuovi risultati suggeriscono che lo fanno, in parte, attraverso i loro effetti su SPR-3/4 e sull’eccitazione neurale. B, Gli autori hanno anche scoperto che, nell’uomo e nei topi, la controparte REST SPR-3 e SPR-4 sottoregola i geni coinvolti nell’eccitazione neurale nella corteccia cerebrale. Il conseguente temperamento dell’eccitazione neurale attiva la controparte DAF-16 FOXO1. L’espressione di REST è aumentata nella corteccia di esseri umani di lunga durata, mentre i geni coinvolti nell’eccitazione neurale sono sottoregolati.

Una simile via di trasduzione del segnale sembra essere al lavoro nei mammiferi (Fig. 1b). Si è scoperto che, nell’uomo, l’espressione e i livelli di REST nei nuclei cellulari sono correlati a quelli della controparte DAF-16 FOXO1. Inoltre, sia REST che FOXO1 si trovano nei neuroni nella corteccia prefrontale umana. Gli autori hanno dimostrato che reprimendo l’eccitazione neurale nei neuroni corticali del topo coltivati ​​in coltura aumenta l’espressione e i livelli nucleari di FOXO1. E l’aumento dipendente dall’età del FOXO1 nucleare nei topi richiede il REST. I parallelismi tra nematodi e mammiferi suggeriscono che l’asse REST-FOXO1 (o SPR-3/4 – DAF-16) è una parte chiave dei meccanismi attraverso i quali la funzione del sistema nervoso influenza l’invecchiamento

Inoltre, una riduzione dell’eccitazione neuronale complessiva contribuisce in modo significativo all’estensione della durata della vita causata da una bassa segnalazione di insulina / IGF1.

Questi risultati fanno luce su lavori precedenti. Ad esempio, è stato scoperto che alcuni farmaci anticonvulsivanti promuovono la longevità nel C. elegans implicando nuovamente l’attività neurale complessiva nella regolazione della durata della vita. Tuttavia, questi composti agiscono in modo complesso e i loro effetti anti-invecchiamento potrebbero non dipendere interamente dal sistema nervoso. Inoltre, diversamente dall’estinzione dell’eccitazione neuronale mediata da REST, alcuni anticonvulsivanti funzionano indipendentemente dal DAF-16 e prolungano ulteriormente la durata della vita degli animali con mutazioni del DAF-2.

Un’altra linea di lavoro, sempre in C. elegans , ha offerto un legame tra la longevità e l’inibizione della segnalazione da parte della molecola di neurotrasmettitore serotonina, che è coinvolta nella risposta organica ai nutrienti

Questa ricerca ha dimostrato che gli antidepressivi che bloccano i recettori della serotonina prolungano la durata della vita, probabilmente simulando le restrizioni dietetiche (note per promuovere la longevità universalmente). 

Dato che la restrizione dietetica è associata a una bassa segnalazione di insulina / IGF1, che limita l’eccitazione neuronale complessiva attraverso il REST, il REST (o SPR-3/4) potrebbe anche contribuire all’estensione della durata dello stress nutrizionale? 

Zullo e colleghi lo considerano improbabile, poiché inibiscono l’eccitazione neurale in C. elegans tardi durante l’età adulta – anche dopo che i vermi hanno smesso di nutrirsi – ed estendono ancora la durata della vita. Ma un certo ruolo per questo asse molecolare è possibile, dato che la cessazione dell’assunzione di cibo non è sempre equivalente a uno stato di restrizione calorica percepita.

Oltre a offrire informazioni sul legame tra l’eccitazione neuronale generale e l’invecchiamento, i risultati di Zullo e dei colleghi forniscono una via precedentemente non apprezzata per l’integrazione dell’attività neuronale e del metabolismo, attraverso la via dell’insulina / IGF1

Questa integrazione potrebbe mettere a punto la fisiologia di un organismo e orchestrare adeguati adattamenti comportamentali per ottimizzare la forma fisica e migliorare la sopravvivenza

Inoltre, tamponando i cambiamenti nell’eccitazione neuronale generale e mantenendo un corretto equilibrio nell’attività della rete neuronale, il REST potrebbe anche prevenire i disturbi neurologici legati all’età per aumentare la longevità nell’uomo

In effetti, le prove accumulate accoppiano la sovraeccitazione neuronale alla malattia di Alzheimer. Quindi REST e altre molecole che controllano l’eccitabilità neurale sono possibili bersagli per interventi volti a combattere il declino e le malattie della vecchiaia.

Fonte: Nature 574 , 338-340 (2019)