Molti trattamenti per il COVID-19 si concentrano sulla proteina spike che il virus usa per legarsi alle cellule umane. Sebbene questi trattamenti funzionino bene sulla variante originale, potrebbero non essere altrettanto efficaci su quelli futuri. La variante Omicron, ad esempio, ha diverse mutazioni di spike.
Il prof. Juan de Pablo e il suo gruppo della Pritzker School of Molecular Engineering hanno utilizzato simulazioni computazionali avanzate per esaminare un’altra proteina cruciale per la replicazione del virus e che rimane relativamente coerente tra diversi coronavirus. Questa proteina, chiamata Nsp13, appartiene a una classe di enzimi noti come elicasi, che svolgono un ruolo nel modo in cui il virus si replica.
Attraverso questo lavoro, gli scienziati hanno anche scoperto tre diversi composti che possono legarsi a Nsp13 e inibire la replicazione del virus. Data la coerenza delle sequenze di elicasi tra le varianti di coronavirus, questi inibitori potrebbero fungere da prezioso punto di partenza per la progettazione di farmaci che prendono di mira le elicasi al fine di trattare il COVID-19.
“Attualmente abbiamo solo un trattamento per COVID-19 e, poiché il virus muta, dobbiamo assolutamente prendere di mira diversi elementi costitutivi oltre alla proteina spike”, ha affermato de Pablo.
“Il nostro lavoro ha rivelato come piccole molecole sono in grado di modulare il comportamento di un bersaglio attraente nella replicazione del virus e ha dimostrato che gli scaffold molecolari esistenti sono candidati promettenti per il trattamento del COVID”.
Interruzione di una rete di comunicazione
Negli ultimi due anni, de Pablo e il suo gruppo hanno utilizzato simulazioni computazionali avanzate per studiare le proteine ​​che consentono al virus che causa il COVID-19 di replicarsi o infettare le cellule. Le simulazioni, che richiedono mesi di calcoli estremamente impegnativi con potenti algoritmi, rivelano infine come funziona il virus a livello molecolare.
In questo progetto, i collaboratori hanno esaminato la proteina Nsp13, che svolge il DNA a doppio filamento in due singoli filamenti, un passaggio fondamentale nella replicazione. In precedenza, i ricercatori sapevano che Nsp13 eseguiva questo svolgimento, ma non avevano una buona comprensione delle complicate dinamiche del processo. Le simulazioni hanno rivelato come più domini all’interno della proteina comunicano tra loro e agiscono da concerto per esercitare le giuste forze per lo svolgimento.
Hanno anche scoperto che nel momento in cui una molecola esterna si lega a determinati siti della proteina, interrompe questa rete di comunicazione. Ciò significa che la proteina non può più svolgere il DNA in modo efficiente e diventa più difficile per il virus replicarsi.
Diversi composti erano già stati segnalati come inibitori di Nsp13, ma i ricercatori hanno selezionato tre composti da testare all’interno delle loro simulazioni: bananin, SSYA10-001 e cromone-4c.
I ricercatori hanno scoperto che tutti e tre sembravano interrompere efficacemente la proteina Nsp13 legandosi a determinati siti e interrompendo la rete della proteina. Ora, de Pablo e i suoi collaboratori stanno lavorando con sperimentatori per testare i loro risultati in laboratorio.
Una serie di candidati per il trattamento del COVID-19
In precedenza, il gruppo ha utilizzato l’analisi computazionale per rivelare come il farmaco Ebselen si lega alla proteasi principale del virus, o MPro. In uno studio diverso, hanno anche rivelato come il farmaco antivirale remdesivir si lega e interferisce con il virus. Hanno anche mostrato come il composto luteolina inibisce la capacità del virus di replicarsi.
I ricercatori hanno persino utilizzato le informazioni delle loro simulazioni per progettare un nuovo farmaco per il trattamento del COVID-19, che sperano di pubblicare nei prossimi mesi.
“Continuiamo a esaminare farmaci che colpiscono diverse parti del virus, diverse proteine, quindi utilizziamo dati sperimentali per confermarne l’efficacia”, ha affermato de Pablo. “Ora abbiamo una serie di candidati e i nostri farmaci di nuova concezione potrebbero cambiare le regole del gioco per il trattamento di COVID-19 e nuovi coronavirus in futuro”.
I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Advances.
